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A mulher resistente ao Alzheimer

A mulher resistente ao Alzheimer
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A existência de uma paciente quase imune à demência hereditária precoce abre caminho para novos tratamentos

Durante gerações, milhares de habitantes da região colombiana de Antioquia viveram uma das piores maldições que se pode imaginar. Todos eles têm uma mutação no gene da presenilina 1 que resulta em 99,9% de probabilidade de desenvolverem a doença de Alzheimer logo após completarem 40 anos. O fato de grande parte de Antioquia ter sido uma região de difícil acesso por séculos favoreceu o isolamento de seus habitantes e espalhou a doença porque muitos são parentes. Desde que o neurologista colombiano Francisco Lopera descobriu essa situação há 30 anos, esse departamento da Colômbia se tornou o epicentro da busca pelo primeiro tratamento eficaz contra o alzheimer hereditário e, possivelmente, também contra sua variante esporádica, a mais comum.

O alzheimer é devastador por muitos motivos. Começa silenciosamente cerca de 20 anos antes que qualquer sintoma apareça e, uma vez diagnosticado, é tarde demais para revertê-lo. Embora tenham sido feitas várias tentativas para produzir um fármaco eficaz, ainda não existe nenhum, e muitas grandes indústrias farmacêuticas desistiram de desenvolver novas drogas após resultados negativos. Sua incidência está aumentando por causa do envelhecimento da população. Somente na Espanha, 800.000 pessoas sofrem da doença e a cada ano 40.000 novos casos são diagnosticados, de acordo com a Sociedade Espanhola de Neurologia. Suas causas nem sequer estão claras.

“Na Colômbia já conhecemos cerca de 6.000 membros da mesma família, todos aparentados, que têm essa mutação, de modo que podemos realizar estudos estatisticamente significativos para demonstrar se um medicamento contra a doença de Alzheimer funciona ou não”, explica Kenneth Kosik, pesquisador da Universidade de Califórnia em Santa Barbara. Em 2013, teve início em Antioquia um ensaio clínico com quase 300 pessoas, algumas com a mutação, outras sem ela, para verificar se o fármaco crenezumab, desenvolvido pela biotecnológica californiana Genentech, de propriedade da Roche, pode evitar a doença de Alzheimer. É um estudo quase impossível de ser realizado em qualquer outro lugar do mundo. Aqui, os médicos sabem quem desenvolverá a doença de Alzheimer com quase total segurança. Os resultados são esperados para 2022, mas, graças à análise médica dos participantes, foi identificada a única pessoa resistente à mutação patológica e à doença que ela provoca.

É uma mulher que agora tem 73 ano, a primeira entre 6.000 portadores conhecidos da mutação que chegou aos 70 anos sem vestígios do Alzheimer, explicam Lopera, Kosik e outros pesquisadores da Colômbia e dos EUA em um estudo publicado nesta segunda-feira na Nature Medicine. A mulher pediu a médicos e cientistas para não revelar sua identidade porque quer manter o anonimato.

Quando os responsáveis pelo trabalho estudaram o cérebro dessa mulher, viram que estava repleto de proteína beta amiloide, o primeiro marcador molecular do Alzheimer. Essas placas senis começam a se formar 10 ou até 20 anos antes que a pessoa sinta algum sintoma. Mas, para alguém receber o diagnóstico de Alzheimer, é preciso haver um segundo marcador que aparece mais tarde: os rolinhos da proteína tau que impedem que os neurônios se comuniquem entre si e que, por um mecanismo que ainda não está claro, poderiam desencadear a morte neuronal e a destruição da memória, que caracterizam a doença que é a principal causa de demência em todo o mundo. A paciente colombiana apresentava níveis muito baixos de tau e não desenvolveu Alzheimer.

Os pesquisadores descobriram como se origina a resistência desse paciente ao Alzheimer no nível molecular. Essa mulher carrega duas cópias do gene APOE 3 Christchurch, uma variante muito rara do gene APOE 3. O APOE é o gene que mais contribui para a doença de Alzheimer e existem três alelos ou variantes. A 2 propicia menos risco do que o normal de sofrer de Alzheimer, a 4 o eleva significativamente, e a 3 é mais ou menos neutra. Depois de analisar o cérebro da paciente por meio de aparelhos de ressonância magnética, sequenciar seu genoma e realizar outros testes, a colombiana Yakeel Quiroz, pesquisadora do Hospital Geral de Massachusetts, em Boston, desenvolveu um anticorpo que imita o efeito da mutação que ela carregava. Isso revelou como pode exercer sua função protetora.

Quiroz observa que é muito cedo para que essa descoberta possa ajudar as pessoas que sofrem da doença hoje

“O que vimos é que a proteína gerada pelo gene APOE dessa paciente interfere na união das proteínas APOE e HSPG, que fomenta o acúmulo de proteínas amiloides e também de tau”, explica Quiroz. Isso pode explicar por que, embora seu cérebro apresentasse o primeiro marcador clássico da doença de Alzheimer, não havia amostras da segunda e os neurônios conservavam toda a sua funcionalidade, apesar do fato de que, em teoria, o cérebro deveria estar devastado pelo Alzheimer há 30 anos. Em seu estudo, os pesquisadores dizem que um anticorpo semelhante ou outra molécula que reproduza esse mecanismo poderia ser desenvolvido para testar se funciona como um primeiro tratamento contra o Alzheimer hereditário e, possivelmente, também o esporádico.

Quiroz observa que ainda é muito cedo para que essa descoberta possa ajudar as pessoas que sofrem da doença hoje e explica que ainda é necessário muito trabalho. O próximo passo é caracterizar com perfeição o mecanismo molecular por trás desse efeito protetor e, em seguida, iniciar um ensaio clínico em pacientes com uma molécula que o imite para ver se também pode proteger pessoas que não possuem a mutação dessa mulher. Embora no nível molecular o alzheimer hereditário e o esporádico sejam muito semelhantes, diz Quiroz, também é preciso haver a demonstração. É um processo que, na melhor das hipóteses, pode levar cinco ou até dez anos, afirma. “A paciente agora tem 73 anos e vemos que começou a mostrar sinais de demência leve, mas ainda assim é espetacular, porque ela deveria ter sofrido a doença há 30 anos. Se pudéssemos imitar o mesmo na população em geral, adiaríamos o início da doença em três décadas”, ressalta. Quiroz acrescenta que ela tem filhos, por isso, provavelmente há mais pessoas que carregam sua mutação protetora, e agora estão tentando encontrá-las.

Outro objetivo é encontrar a família na qual se originou a mutação que condena ao Alzheimer. Kosik explica que sua equipe acha que a variante genética chegou à América vinda da Espanha com os conquistadores, há 500 anos. Sua equipe está colaborando com cientistas espanhóis para tentar localizar famílias espanholas nas quais também há o Alzheimer hereditário, talvez por causa da mesma variante do gene da presenilina 1. Outra possibilidade é que essa mutação tenha “se extinguido”, ele reconhece.

Especialistas independentes consultados sobre o estudo destacam sua importância, mas pedem cautela. “O trabalho claramente abre uma abordagem terapêutica”, opina Alberto Rábano, diretor do banco de cérebros da Fundação CIEN, com 155 órgãos doados por pacientes do Centro de Alzheimer da Fundação Rainha Sofía. O especialista enfatiza que este trabalho reforça a ideia de que é o acúmulo da segunda proteína patogênica, a tau, que desencadeia a enfermidade. “É preciso ter muito cuidado, porque aqui está apenas uma das vias possíveis pelas quais a doença aparece, mas é muito importante ter apenas uma maneira de evitar o acúmulo de proteína tau. Um fármaco desse tipo seria o que deveria ser dado a essas pessoas com comprometimento cognitivo leve a quem atualmente não podemos oferecer nada. Essa descoberta nos obriga a explorar esse caminho”, destaca.

Do ponto de vista do conhecimento da enfermidade, o estudo é importante porque “mostra que existem fatores genéticos de proteção contra a doença”, enfatiza Jesús Ávila, diretor científico da Fundação Centro de Pesquisa de Doenças Neurológicas. Ávila observa que em 2012 foi identificada outra mutação em pessoas na Islândia que as protegiam dos efeitos de outra forma de Alzheimer hereditário, neste caso causada por um defeito no gene da proteína precursora de amiloide. Como em Antioquia, esse tipo de defeito se tornou mais prevalente nos islandeses em razão do isolamento de sua população e da consanguinidade.

Carlos Dotti, especialista em Alzheimer do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, explica que “esses mecanismos não só estão presentes nesta paciente graças à sua mutação, mas também atuam fortemente em indivíduos de idade avançada”. “A maioria das pessoas com mais de 80 anos de idade não desenvolve Alzheimer, apesar de em muitas delas a quantidade de placas de amiloide ser muito alta, tanto ou mais que nos indivíduos que desenvolveram demência. Uma das explicações mais lógicas para a falta de demência em um ambiente com grande quantidade de amiloide é a robustez dos mecanismos de defesa. Infelizmente, não existem trabalhos que demonstrem a importância dos mecanismos de resiliência para impedir o desenvolvimento do Alzheimer, mas este estudo sugeriria que mecanismos semelhantes ao que protege essa senhora poderiam estar envolvidos”, acrescenta.

María Nelly (direita), uma das pacientes com Alzheimer hereditário de Antioquia (Colômbia) que participa do estudo sobre essa doença liderado por Francisco Lopera, com sua filha Yaned.María Nelly (direita), uma das pacientes com Alzheimer hereditário de Antioquia (Colômbia) que participa do estudo sobre essa doença liderado por Francisco Lopera, com sua filha Yaned.STEVE RUSSELL/GETTY IMAGES

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